Raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV / Raltegravir 100 mg granules for transmission prophylaxis vertical of HIV in children at high risk of exposure to HIV

INTRODUÇÃO: A transmissão materna ou transmissão vertical do HIV é um importante fator contribuinte para a pandemia do HIV. O vírus do HIV pode ser transmitido de uma mulher vivendo com HIV para seu bebê durante a gravidez, trabalho de parto ou parto, ou após o parto através da amamentação. Sem tratamento, a infecção pelo HIV em lactentes e crianças pequenas resulta em mortalidade precoce ou cria uma condição crônica vitalícia que aumenta muito a morbidade, reduz a expectativa de vida, impõe um grande fardo à criança e à família e contribui para perdas humanas, sociais e econômicas. PERGUNTA: O uso do medicamento raltegravir 100 mg granulado é eficaz e seguro para a profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Das 417 referências identificadas nas quatro bases científicas consultadas, apenas um estudo contribuiu para a análise do uso de raltegravir 100 mg granulado em crianças expostas ao HIV por transmissão vertical. Este estudo não foi realizado para mensurar a eficácia, contudo nenhum dos neonatos incluídos em qualquer uma das duas coortes foi diagnosticado com HIV. O raltegravir granulado foi bem tolerado e apenas um evento adverso encontrado foi possivelmente associado a ele. O estudo demonstrou que foi possível formular um regime de raltegravir granulado que pode ser administrado de maneira segura em neonatos expostos ao HIV: 1,5 mg/kg diariamente até o sétimo dia de vida; 3 mg/kg duas vezes ao dia de oito a 28 dias de vida; e 6 mg/kg duas vezes ao dia de quatro a seis semanas de vida. No entanto, considerando as características dos participantes incluídos no estudo, o raltegravir granulado não é recomendado para prematuros ou para recém-nascidos com menos de 2 kg. De acordo com o sistema GRADE, a qualidade da evidência foi considerada muito baixa para os desfechos segurança e tolerabilidade. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de árvore de decisão do raltegravir 100 mg granulado (RAL) comparado à nevirapina (NVP), para profilaxia da transmissão vertical do HIV em recém-nascidos de alto risco, com idade gestacional igual ou maior a 37 semanas. A perspectiva adotada foi a do SUS e o horizonte temporal foi de quatro semanas (tempo de duração da profilaxia). O custo incremental da profilaxia com raltegravir foi de R$ 1.088,62. Considerando os parâmetros utilizados, principalmente a maior resistência encontrada à nevirapina, a profilaxia com raltegravir se apresentou como mais efetiva e a razão de custo-efetividade incremental (ICER) resultou em R$ 6.538,26 por caso evitado de infecção pelo HIV em neonato no cenário base. Os resultados de benefício monetário líquido (NMB) encontrados foram de R$ 32.824,68 para raltegravir e R$ 27.930,00 para a nevirapina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada análise do impacto orçamentário com a simulação da incorporação do esquema contendo raltegravir 100 mg granulado, na perspectiva do SUS, considerado um horizonte temporal de 5 anos, comparado ao esquema contendo nevirapina 10 mg/ml para a profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV. Considerando um market share de 100% logo no primeiro ano de incorporação, o gasto total estimado para a compra do medicamento raltegravir 100 mg granulado em um horizonte temporal de 5 anos seria de R$ 6.028.223,73. Foi estimado que o uso do novo esquema de profilaxia contendo raltegravir 100 mg granulado em substituição ao esquema anterior contendo nevirapina, resultará em um impacto orçamentário incremental total de R$ 6.098.699,79 em 5 anos. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: Foram consultadas as agências internacionais de ATS National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) e Scottish Medicines Consortium (SMC) sobre o raltegravir granulado de 100 mg. Contudo, não foram encontrados documentos para a apresentação de interesse. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: No horizonte considerado nesta análise, não foram detectadas tecnologias potenciais para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao vírus. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os dados disponíveis até o momento sobre o uso de raltegravir 100 mg granulado na profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças expostas de alto risco são provenientes de ensaio clínico de fase 1, não comparativo, sem grupo controle, que demonstrou que o raltegravir granulado foi bem tolerado e que pode ser administrado de maneira segura em neonatos expostos ao HIV. Por outro lado, este estudo não foi realizado para mensurar a eficácia. Na avaliação econômica, a profilaxia com raltegravir se apresentou mais efetiva e a ICER resultou em R$ 6.538,26 por caso evitado de infecção pelo HIV em neonato no cenário base. Os resultados de benefício monetário líquido encontrados foram de R$ 32.824,68 para raltegravir e R$ 27.930,00 para a nevirapina. Já a análise do impacto orçamentário, considerando um market share de 100% no primeiro ano de incorporação, apontou que o gasto total estimado para a compra do medicamento raltegravir 100 mg granulado em um horizonte temporal de 5 anos seria de R$ 6.028.223,73. Foi estimado que o uso do novo esquema de profilaxia contendo raltegravir 100 mg granulado, em substituição ao esquema anterior contendo nevirapina, resultará em um impacto orçamentário incremental total de R$ 6.098.699,79 em 5 anos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Foi aberta chamada pública nº 06/2023, no período entre 13/02/2023 e 26/02/2023, para interessados em participar da Perspectiva do Paciente para este tema. Entretanto, não houve inscrições. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec, em sua 116ª Reunião Ordinária, no dia 15 de março de 2023, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV no SUS. Os membros da Conitec consideraram que apesar da escassez de evidências disponíveis no momento, trata-se de uma população pouco estudada em ensaios clínicos e com uma necessidade de saúde relacionada à alta resistência que atualmente se tem com o uso da alternativa disponível no SUS, a nevirapina. Dessa forma, entendeuse que a incorporação da apresentação farmacêutica granulada do raltegravir seria apropriada para essa faixa etária dos pacientes atendidos no SUS. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 19/04/2023 e 08/05/2023 a Consulta Pública nº 12/2023. Foram recebidas três contribuições, todas concordantes com a recomendação preliminar, sendo uma técnico-científica e duas sobre experiência ou opinião. A única contribuição técnico-científica foi enviada por pessoa física e profissional de saúde. Foi anexado um documento elaborado pela Comissão de Farmácia e Terapêutica da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais, que sugeriu um período mais longo para implementação do protocolo de HIV nos estados e municípios, considerando a logística da distribuição e dispensação do novo medicamento. Não foram recebidas informações adicionais sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. As duas contribuições de experiência e opinião foram enviadas por pessoas físicas, sendo uma de familiar, amigo ou cuidador de paciente e a outra de profissional de saúde, sem nenhum documento anexado. Citou-se os seguintes potenciais benefícios com raltegravir granulado: melhor profilaxia para recém-nascidos de alto risco; maior facilidade de administração; maior barreira genética; apresentação farmacêutica que melhora a adesão ao tratamento. Por fim, considerou-se que as contribuições recebidas na CP estiveram alinhadas com a recomendação preliminar da Conitec, não justificando mudança de entendimento sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos presentes na 119ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 31 de maio de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV no SUS. Os membros mantiveram o entendimento que culminou na recomendação inicial sobre o tema. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 828/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o raltegravir 100 mg granulado para profilaxia da transmissão vertical do HIV em crianças com alto risco de exposição ao HIV, publicada no Diário Oficial da União nº 126, seção 1, página 118, em 5 de julho de 2023.

Dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose / Dolutegravir for the treatment of patients co-infected with HIV and tuberculosis

INTRODUÇÃO: o HIV é um retrovírus que infecta e se replica nos linfócitos e macrófagos humanos, resultando no enfraquecimento do sistema imunológico e por fim no aumento da susceptibilidade do doente a uma série de infecções oportunistas. Dentre os desafios para redução da mortalidade por HIV, a coinfecção HIV-TB se configura como uma importante condição clínica a ser tratada. A tuberculose é uma das principais causas de morbimortalidade entre pessoas vivendo com HIV (PVHIV), sendo que a chance de uma PVHIV ter tuberculose é de 16 a 27 vezes maior que uma pessoa sem HIV A coinfecção TB-HIV caracteriza o portador de HIV como sintomático e indica o início da Terapia Antirretroviral (TARV). O antirretroviral (ARV) dolutegravir (DTG) já está incorporado no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento preferencial inicial e resgate terapêutico nos casos de falha à TARV e apresenta taxas superiores de supressão viral e menor risco de descontinuação de uso devido a eventos adversos. No entanto, a versão vigente do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para manejo da infecção pelo HIV em adultos contraindica o uso de DTG concomitantemente a rifampicina; atualmente é utilizado o raltegravir. PERGUNTA: o uso de dolutegravir 50 mg, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento de pacientes adultos coinfectados com HIV e tuberculose, quando comparado a raltegravir 400 mg? TECNOLOGIA: dolutegravir sódico 50 mg (Tivicay®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: foram identificados dois estudos a respeito do uso concomitante de dolutegravir 50 mg e rifampicina. Dooley e colaboradores (2013) verificaram os efeitos farmacocinéticos de dolutegravir em voluntários adultos saudáveis. Um outro estudo, fase III, multicêntrico, não comparativo, randomizado, aberto, denominado INSPIRING, avaliou a eficácia e segurança do uso concomitante de rifampicina e dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia ou efavirenz 600 mg, uma vez ao dia, para o tratamento de adultos virgens de tratamento antirretroviral que possuíam coinfecção HIV-TB. Ao final do estudo, Dooley e colaboradores (2019) concluíram que dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia, é bem tolerado, com eficácia virológica e de recuperação da contagem de LT-CD4+ equivalente ao efavirenz em adultos coinfectados HIV-TB, no uso concomitante de rifampicina. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: considerando a inexistência de estudos de comparação direta entre dolutegravir 50 mg e raltegravir 400 mg, para o tratamento de pacientes coinfectados HIV-TB, realizou-se uma análise de custo-minimização. Esta análise econômica demonstrou que o tratamento com dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia, possibilitaria uma economia de R$ 3.520,79, por paciente coinfectado HIV-TB. Assim, esta opção terapêutica se mostrou mais custo-efetiva do que o tratamento com raltegravir 400 mg. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a análise de impacto orçamentário demonstrou que a substituição de raltegravir 400 mg por dolutegravir 50 mg, no tratamento de pacientes coinfectados HIV-TB, geraria uma economia de R$ 10.562.370,00 no primeiro ano (2020), que se manteria nos quatro anos seguintes. Assim, ao final de cinco anos (2020-2024) a economia acumulada seria de R$ 52.811.850,00 com dolutegravir 50 mg, duas vezes ao dia. Além disso, a análise de sensibilidade mostrou que mesmo com a variação dos parâmetros a adoção de dolutegravir 50 mg continuaria gerando uma importante economia para o SUS. CONSIDERAÇÕES FINAIS: diante da evidencia disponível, do fato do dolutegravir já ser adotado internacionalmente para o tratamento da coinfecção HIV-TB e da estimativa de economia de recursos, a recomendação favorável da Conitec permitirá atualizar o PCDT do manejo da infecção pelo HIV em adultos para considerar o novo regime terapêutico antirretroviral de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose de pacientes, no âmbito do SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: o Plenário da Conitec, em sua 80ª reunião ordinária, no dia 08 de agosto de 2019, recomendou favoravelmente a ampliação de uso no SUS do dolutegravir 50 mg para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose. Considerou-se que o uso de dolutegravir 50 mg na coinfecção HIV-TB, em dose dobrada, consta em bula do medicamento, é recomendado pela OMS e as evidências apresentadas reforçam sua utilização nessa população. Além disso, foi demonstrada uma importante economia de recursos e que o uso de dolutegravir, ao invés de raltegravir, representaria benefício quanto à barreira genética. CONSULTA PÚBLICA: foram recebidas 12 contribuições, sendo duas técnico-científicas e 10 sobre experiência ou opinião. Todas estas foram totalmente ou parcialmente favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Os assuntos mais citados foram: aumento da qualidade de vida, eficácia virológica, comodidade posológica, ausência de efeitos colaterais, menor custo, maior adesão ao tratamento e continuidade do tratamento inicial. Em geral, as contribuições concordaram com a ampliação de uso de dolutegravir e não acrescentaram novas evidências. Assim, o plenário da Conitec manteve a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: os membros da Conitec presentes na 82ª reunião ordinária do plenário, no dia 09 de outubro de 2019, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso, no SUS, do dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e tuberculose. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 478/2019. DECISÃO: Ampliar o uso de dolutegravir para o tratamento de pacientes coinfectados com HIV e turbeculose, conforme estabelecido pelo Ministério da saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 53, publicada no Diário Oficial da União nº 215, seção 1, página 195, em 06 de novembro de 2019.

Raltegravir em primeira linha de tratamento de pessoas vivendo com HIV/Aids / Raltegravir in the first line of treatment for people living with HIV / AIDS

CONTEXTO: O raltegravir, assim como o dolutegravir, ambos inibidores da integrasse (enzima decodificada pelo HIV e com atividade catalítica necessária para a replicação do vírus HIV) já são incorporados ao SUS em terceira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids. Em setembro de 2016, após avaliação pela CONITEC, o uso do dolutegravir foi ampliado em esquemas de primeira linha no tratamento da infecção pelo HIV no SUS. Em outubro de 2016, o demandante entrou com pedido de ampliação de uso do raltegravir para primeira linha de tratamento da infecção por HIV. TECNOLOGIA: Raltegravir (ISENTRESS®). INDICAÇÃO: Terapia inicial das pessoas vivendo com HIV/Aids (primeira linha). PERGUNTA: O uso do raltegavir é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes infectados com HIV-1 virgens de tratamento, quando comparado ao dolutegravir? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca por evidências, foi encontrado um ensaio clínico randomizado, que avaliou a não inferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir, e uma metanálise em rede, cujo objetivo foi comparar a efetividade das terapias antirretrovirais para tratamento do HIV em pacientes virgens de tratamento antirretroviral. O ensaio clínico comprovou a nãoinferioridade do dolutegravir em relação ao raltegravir e a metanálise não mostrou diferenças de eficácia entre os dois medicamentos. Ambos os medicamentos apresentaram perfis de segurança e tolerabilidade similares. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando similares as eficácias dos dois medicamentos, o demandante fez uma análise de custo-minimização, comparando os custos de tratamento do raltegravir e do dolutegravir. Com o menor preço para o raltegravir proposto pelo demandante, o custo de tratamento com o raltegravir ficou menor que com dolutegravir. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Considerando a incorporação do raltegravir em primeira linha de tratamento dos subgrupos de pessoas vivendo com HIV/Aids, crianças de 2 a 12 anos, gestantes e coinfectados com tuberculose, estima-se que o impacto orçamentário anual seria entre R$ 4.048.566,06 e R$ 4.591.878,06. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O raltegravir pode ser uma opção terapêutica na primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids para os casos onde o dolutegravir não possa ser utilizado. RECOMENDAÇÃO DE CONITEC: Os membros da CONITEC deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 25/2017, realizada entre os dias 25 de maio e 15 de junho de 2017, foram recebidas 25 contribuições técnico-científicas e 15 contribuições de experiência ou opinião. Todas as contribuições foram concordantes, total ou parcialmente, quanto à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o registro de deliberação nº 277/2017. DECISÃO: Foi publicada a Portaria nº 36, de 31 de agosto de 2017, que torna pública a decisão de incorporar o raltegravir como opção terapêutica da primeira linha de tratamento das pessoas vivendo com HIV/Aids, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.(AU)

Raltegravir para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Raltegravir for the treatment of human immunodeficiency virus infection

INTRODUCIÓN: La epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) surgió alrededor de 1980 y ha afectado a millones de personas. La fase más avanzada de esta infección se denomina síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la cual se manifiesta por la aparición de ciertos tipos de infecciones oportunistas y cánceres vinculados con el VIH. TECNOLOGÍA: Raltegravir es un inhibidor de la integrasa que se metaboliza a través de la glucuronidación y no tiene efecto en el citocromo 3A4. El riesgo de generar resistencia es menor cuando se administra con otros agentes activos; cuando ocurre está asociada a mutaciones en varios sitios potenciales, más comúnmente Q148R o N155H. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de raltegravir en diferentes poblaciones con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Raltegravir[Supplementary Concept] OR Raltegravir[tiab] OR MK 0518[tiab] OR MK0518[tiab] OR Isentress[tiab]) AND (HIV[Mesh] OR Immunodeficiency Virus[tiab] OR Acquired Immune Deficiency[tiab] OR AIDS Virus[tiab] OR HIV[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron tres ECAs, un estudio observacional, diez GPC, y siete políticas de cobertura. Estudios clínicos: Steigbigel y colaboradores publicaron en 2008, los resultados combinados de dos ECAs fase III, que incluyeron pacientes experimentados (699 en total), con niveles de RNA VIH-1 mayores a 1000 copias/ mm3 y resistencia documentada a al menos una droga de cada una de las siguientes clases: inhibidores de la transcriptasa reversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, inhibidores de la proteasa. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir raltegravir versus placebo sumados a la TARV previa. El objetivo primario fue lograr un recuento menor a 50 copias/ml de ARN VHI-1. A la semana 16 se observó un 61,8% de pacientes del grupo raltegravir versus 34,7% en la rama placebo, que alcanzó el objetivo primario, con similares tasas de eventos adversos. En la semana 156 (aproximadamente 3 años), 51% versus 22% de los pacientes, alcanzó dicho objetivo. Luego de la semana 156 todos los pacientes recibieron la droga en forma abierta hasta la semana 240 (aproximadamente 4 años y medio), encontrándose un 6% de falla al tratamiento. Guías de práctica clínica y recomendaciones de sociedades científicas: El Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral 2014-2015, sustenta la indicación de raltegravir como una opción dentro del triple esquema de tratamiento de inicio de TARV, especialmente en combinación con tenofovir + emtricitabina o lamivudina ((grado de recomendación/ nivel de evidencia (apéndice 1): AI)). Dependiendo del perfil de resistencia y tolerancia al esquema previo, se le considera como una opción dentro del esquema que se sugiere administrar a los pacientes con antecedentes de falla a uno o varios tratamientos previos (AI/ AII). Políticas de cobertura: Las políticas de cobertura relevadas, de seis financiadores privados de salud en EE.UU. (Aetna, Cigna, BlueCross and BlueShield of Illinois, BlueCross and BlueShield of Carolina, Texas department of State Health Services, Health Alliance) lo cubren. Esta tecnología tiene recupero por el Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud de Argentina, en caso de falla previa a múltiples tratamientos y con resultados de test de resistencia disponibles. Costos: El costo aproximado de venta al público para un mes de tratamiento, en dosis de 800 mg/día, es de ARS 22.500 (pesos argentinos, julio 2015), equivalente a aproximadamente USD 2.700 (dólares estadounidenses, julio 2015). CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad metodológica mostró que raltegravir es eficaz para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana, tanto en pacientes vírgenes como con falla a tratamientos previos. La mayoría de las guías de práctica clínica lo consideran como una opción válida tanto en adultos como en niños, así como en pacientes con co-infección con hepatitis C y tras una exposición a fuentes potenciales de contagio. Algunas de ellas mencionan a los costos como una potencial limitación para su utilización. Las recomendaciones y políticas de cobertura relevadas consideran su uso, aunque la Organización Mundial de la Salud restringe su uso a los casos de falla a tratamientos previos.